Bizantyjska flota uniemożliwiła przeprawę sił perskich, zaś Awarowie wkrótce wycofali się, aby stawić czoła Chorwatom atakującym Dalmację.
Tymczasem Herakliusz z wojskiem dotarł w głąb ziem perskich. W 627 roku w bitwie pod Niniwą 70-tysięczna armia Herakliusza rozgromiła perską armię pod wodzą Razatesa, który poniósł śmierć z rąk samego cesarza. Chosroes wciąż nie zgadzał się na zawarcie pokoju, wobec czego Herakliusz ruszył na perską stolicę Ktezyfont. Perska arystokracja obaliła Chosroesa. Było to największe zwycięstwo, jakie odnieśli Rzymianie nad Persami w kilkusetletniej historii konfliktu. Po śmierci Chosroesa II jego następca Kawad II zawarł z Bizancjum pokój. Herakliusz odzyskał zrabowane kilkanaście lat wcześniej relikwie Krzyża Świętego i wraz z żoną Martyną odwiózł je do Jerozolimy.
Schyłek rządów thumb|Solid przedstawiający Herakliusza, Konstantyna III i Herakleonasa Wkrótce na cesarstwo spadła inwazja arabska. Osłabione wieloletnią wojną i sporami natury religijno-narodowej państwo nie było w stanie oprzeć się nowym wrogom. W 635 Chalid ibn al-Walid zdobył Damaszek i Emesę, a w 636 wojska cesarskie przegrały bitwę nad rzeką Jarmuk. W 638, po 7-miesięcznym oblężeniu, patriarcha Jerozolimy Sofroniusz poddał miasto kalifowi Umarowi.