W 1981 została wybrana do Zgromadzenia Narodowego VII kadencji, z powodzeniem ubiegała się o reelekcję w wyborach w 1986 i 1988.

W latach 1981–1986 i 1988–1990 wchodziła w skład socjalistycznych rządów, na czele których stali Pierre Mauroy, Laurent Fabius i Michel Rocard. Sprawowała urzędy ministra rolnictwa (od maja 1981 do marca 1983), ministra handlu zagranicznego i turystyki (od marca 1983 do lipca 1984), ministra przemysłu i handlu zagranicznego (od lipca 1984 do marca 1986) oraz ministra do spraw europejskich (od maja 1988 do października 1990). Po odejściu z rządu została prezesem koncernu Schneider Electric.

W maju 1991 powołana na stanowisko premiera francuskiego rządu. Została pierwszą kobietą na tej funkcji. Jednocześnie była krytykowana wielokrotnie m.in. za swoje publiczne wypowiedzi. M.in. homoseksualizm określiła jako marginalny problem bliższy krajom anglosaskim niż cywilizacji łacińskiej, a życie japońskich pracowników porównywała do życia mrówek. Wkrótce stała się najbardziej niepopularnym politykiem we Francji, po niespełna roku w kwietniu 1992 na urzędzie premiera zastąpił ją Pierre Bérégovoy.