Lata od 2000 Po 2000 roku Desplat nadal pracował przy produkcjach francuskich lub koprodukcjach europejskich (m.in. brytyjsko – francuski film Obrona Łużyna, kiedy to po raz pierwszy nagrywał muzykę z londyńską London Symphony Orchestra, z którą współpracował wielokrotnie w latach późniejszych). Nawiązywał także kolejne długotrwałe współprace z reżyserami (w roku 2003 film Inquitudes Gilles’a Bourdosa i dwa kolejne filmy reżysera w późniejszych latach). W 2002 Desplat otrzymał drugą nominację do Cezara za muzykę do filmu Na moich ustach Jacques’a Audiarda.
Większy rozgłos przyniosła kompozytorowi muzyka do filmu Petera Webbera Dziewczyna z perłą w 2003 r. Film zdobył na świecie wiele nagród i nominacji, a sam Desplat został nominowany do Złotego Globu, nagrody BAFTA i Europejskiej Nagrody Filmowej. Kompozycja ta przyniosła mu uznanie krytyków i rozgłos w Hollywood. W 2004 Desplat napisał muzykę do m.in. filmu Narodziny z Nicole Kidman, a w 2005 do takich filmów jak Syriana Stephena Gaghana (druga nominacja do Złotego Globu) i Firewall. Kompozytor nie rezygnował jednak z komponowania do filmów europejskich. W 2005 uznanie przyniosła mu muzyka do filmu W rytmie serca Jacques’a Audiarda. Desplat zdobył za nią swojego pierwszego Cezara, a także Srebrnego Niedźwiedzia na 55.