Wolności Obywatelskich, Sprawiedliwości i Spraw Wewnętrznych Parlamentu Europejskiego głosował w stosunku 27:26 za nieprzyjęciem nominacji. W jego obronie stanęli europejscy politycy katoliccy i przywódcy kościelni, zarzucając PE „ujawnienie prawdziwego oblicza Europy”. Ostatecznie premier Silvio Berlusconi 29 października tegoż roku oświadczył, że Rocco Buttiglione pozostanie ministrem do spraw europejskich w rządzie włoskim, a sam kandydat następnego dnia oficjalnie zrezygnował z ubiegania się o stanowisko w administracji europejskiej. W 2005 przeszedł na urząd ministra kultury, który sprawował do 2006.
W 2006 bez powodzenia ubiegał się o urząd burmistrza Turynu, przegrywając z pełniącym tę funkcję Sergiem Chiamparino. Od 2006 do 2008 wchodził w skład Senatu XV kadencji. W przedterminowych wyborach w 2008 został ponownie wybrany do izby niższej parlamentu na XVI kadencję, a w 2013 uzyskał reelekcję na XVII kadencję.
Odznaczenia i wyróżnienia W 2005 otrzymał honorowe obywatelstwo Lublina.