College zmienił swoją nazwę na Duke University i zbudował duże miasteczko uniwersyteckie oraz szpital położony milę na zachód od college’u (oryginalna siedziba Trinity College jest teraz znana jako Duke East Campus).
W połowie XX wieku miejscowy przemysł podupadł. Fabryki tekstyliów były zamykane od lat 30. XX wieku. Ciosem dla przemysłu tytoniowego była rosnąca konkurencja innych przedsiębiorstw, a także spadek palenia tytoniu od lat 60. XX wieku. Impulsem rozwojowym było ustanowienie Research Triangle Park w 1958 roku, wspólnego przedsięwzięcia trzech uniwersytetów z Karoliny Północnej.
Duża afroamerykańska społeczność rozwinęła ruch praw obywatelskich. Miasto, w związku z represjami, z jakimi spotykali się uczestnicy odwiedził Martin Luther King.
Podczas budowy autostrady w późnych latach 60. XX w., zburzono część historycznych dzielnic: Hayti, Morehead Hills, West End oraz West Durham. Łącznie z wyburzeniami na dużą skalę związanymi z programem Urban Renewal spowodowało to, że Durham doznało znaczących strat w jego historycznej tkance architektonicznej.