W latach 293-281 p.n.e., a więc do czasu śmierci Seleukosa, Antioch, jako współwładca, zarządzał wschodnimi satrapiami państwa rezydując oficjalnie w Seleucji nad Tygrysem, większość jednak czasu spędzając w Baktrii. Odciążał w ten sposób ojca w zarządzaniu imperium, bardzo trudnym do władania z uwagi na jego położenie, rozmiary i zróżnicowanie etniczne.
Samodzielny władca Na wschodzie imperium zastała Antiocha wiadomość o śmierci ojca, w 281 p.n.e. Młody władca musiał od razu stawić czoło piętrzącym się wielu trudnościom: rewoltom w Syrii, Anatolii oraz wojnie przeciwko Antygonowi Gonatasowi.
Około 280 p.n.e. niazależność od rządów Antiocha próbowali wywalczyć mieszkańcy Kapadocji. Armia kapadocka pod wodzą Amyntasa pokonała wojska Antiocha.
Antioch próbował również opanować Bitynię, co jednak skończyło się niepowodzeniem.
Około 280 p.n.e. ustanowił zarządcą wschodnich satrapii swojego syna Seleukosa. Został on później zabity w wyniku podejrzeń o zdradę około 267 p.n.e.
Walka z najeźdźcami Tymczasem celtyccy Galatowie, którzy w 279 p.n.e.