Lustracja dóbr królewskich z 1564 wykazała 689 domów w mieście i na przedmieściach oraz przeszło 500 rzemieślników różnych profesji: 126 piwowarów (czterokrotnie więcej niż Warka) 117 piekarzy 67 szewców 36 kuśnierzy 34 krawców 22 zdunów 14 kowali 6 mieczników 1 złotnika. Przasnysz był wówczas trzecim ośrodkiem miejskim Mazowsza po Warszawie i Płocku, liczył według zaginionej dziś Kroniki klasztoru bernardynów 14 tysięcy mieszkańców, jednak współczesne szacunki historyków mówią raczej o 4–5 tysiącach. W opinii Jędrzeja Święcickiego było to „miasto wielkie, sławne jarmarkami na woły”, według Aleksandra Gwagnina – „miasto szerokie, kamiennym budowaniem sławne”.
W 1576 Przasnysz został siedzibą starostwa niegrodowego. W 1648 starostwo przasnyskie otrzymał w nagrodę obrońca Zbaraża książę Jeremi Wiśniowiecki.
Kres świetności miasta położył wielki pożar w 1613, zarazy, a miary nieszczęść dopełnił najazd Szwedów. 26 stycznia 1657 roku po zwycięskiej potyczce z oddziałem brandenburskim stoczonej w rejonie Chorzel do Przasnysza przybył Stefan Czarniecki, ale już 1 lutego zmuszony był się z niego wycofać pod naporem przeważających sił Szwedów dowodzonych przez Stenbocka. Wojska szwedzkie stacjonowały w Przasnyszu 11 dni.