Od 1543 jako sekretarz wielki prowadził sprawy związane z Prusami, wzmacniając tendencje unifikacyjne wobec Prus Królewskich.
Duchowny Mimo perspektyw kariery na drodze urzędniczo-politycznej obrał drogę kariery ściśle duchownej. Był posiadaczem wielu intratnych beneficjów kościelnych, takich jak kanonie: krakowska 1540, warmińska 1538, sandomierska 1542, probostw w Gołębiu i Radłowie oraz pomniejszych beneficjów w Wilnie, Wiślicy, Wieluniu, Trokach. W 1543 przyjął święcenia kapłańskie, mając już 39 lat. W 1549 dzięki zasługom w kancelarii królewskiej został 3 lutego nominowany przez Zygmunta Augusta biskupem chełmińskim, prowizję papieską otrzymał 12 lipca 1549. Zygmunt August chciał nominować Hozjusza od razu biskupem na Warmię, ale ponieważ Hozjusz nie posiadał indygenatu pruskiego, na skutek ostrego sprzeciwu stanów pruskich monarcha musiał ustąpić. W 1550 Hozjusz został także inkwizytorem dla diecezji pomezańskiej. Sakrę biskupią przyjął 16 marca 1550 w Krakowie. Na stolicy biskupiej chełmińskiej zasiadał bardzo krótko, gdyż w 1550 był posłem królewskim do cesarza Karola V i króla Czech Ferdynanda I, a już w 1551 został awansowany na biskupstwo warmińskie.