Gdy Truman został senatorem, w 1935 roku, oboje przeprowadzili się do Waszyngtonu. Ponieważ uposażenie w wysokości 10 tysięcy dolarów rocznie, nie wystarczało im na utrzymanie, Truman zatrudnił swoją żonę, jako sekretarkę, co spowodowało oskarżenia o nepotyzm. W tym czasie Bess pomagała pisać przemówienia i prowadziła korespondencję. Truman niemal wszystkie decyzje konsultował z żoną, także w czasie prezydentury.
W 1944 roku, Partia Demokratyczna wysunęła kandydaturę Trumana na wiceprezydenta. Spotkało się to ze sprzeciwem jego żony, lecz po nacisku Roosevelta, Truman zgodził się kandydować. Oboje odmówili wówczas przeprowadzenia się do rezydencji wiceprezydentów. Druga dama nie lubiła życia stolicy i trzymała się z dala od plotek i rozgłosu. Gdy 12 kwietnia 1945 roku, zmarł Franklin Delano Roosevelt, Truman został zaprzysiężony na prezydenta, a jego żona została nową pierwszą damą.