Tuż po zakończeniu turnieju w Londynie Japończyk wystartował w Newport, awansując do ćwierćfinału, gdzie nie sprostał Rajeevowi Ramowi.
US Open Series Nishikori rozpoczął od turnieju w Atlancie, dochodząc do kolejnego ćwierćfinału w sezonie. Spotkanie o dalszą rundę przegrał ze swoim rodakiem, Gō Soedą. Następnie Nishikori zagrał na igrzyskach olimpijskich w Londynie, gdzie osiągnął ćwierćfinał. W III rundzie zawodów wyeliminował Davida Ferrera, jednak w spotkaniu o dalszą rundę odpadł z późniejszym brązowym medalistą, Juanem Martínem del Potro. Na US Open Nishikori przegrał w III rundzie po porażce z Marinem Čiliciem.
Jesienią Japończyk zagrał najpierw w Kuala Lumpur, dochodząc po raz pierwszy w sezonie do półfinału. W spotkaniu o finał nie sprostał Juanowi Mónaco przegrywając po trzysetowym spotkaniu. W październiku Nishikori zwyciężył w turnieju ATP World Tour 500 w Tokio. W meczu o mistrzostwo pokonał Milosa Raonicia 7:6(5), 3:6, 6:0.
Sezon 2012 zakończył na 19. miejscu w singlowej klasyfikacji ATP.