W połowie listopada Nishikori wywalczył tytuł ATP Challenger Tour w Knoxville, wygrywając w decydującym meczu z ponownie nad Robertem Kendrickiem.
Sezon 2011 thumb|Nishikori podczas Australian Open (2011) Rok 2011 Japończyk rozpoczął od turnieju w Ćennaju osiągając ćwierćfinał. W I rundzie pokonał dwukrotnego mistrza zawodów Marina Čiliciaa, a następnie Alejandro Fallę; przegrał z Janko Tipsareviciem. W połowie stycznia wystartował w Australian Open osiągając III rundę. W pierwszym pojedynku wyeliminował Fabio Fogniniego, a następnie Floriana Mayera. Spotkanie o IV fazę rozegrał z Fernando Verdasco. Hiszpan pokonał Nishikoriego w trzech setach 6:2, 6:4, 6:3. pod koniec lutego Japończyk wystartował w Delray Beach, awansując do półfinału. Po drodze wyeliminował m.in. Jamesa Blake’a, a przegrał z Janko Tipsareviciem.
Sezon gry na kortach ziemnych Nishikori zaczął od startu w Houston, gdzie doszedł do finału po wyeliminowaniu m.in. Mardy’ego Fisha. Spotkanie finałowe zakończyło się porażką Nishikoriego z Ryanem Sweetingiem. Pod koniec maja, podczas Rolanda Garrosa Japończyk doszedł do II rundy po wygranej z Lu Yen-hsunem. Spotkanie o dalszą fazę przegrał z Serhijem Stachowskim.