Po śmierci Wernza Ledóchowski został w drugim głosowaniu 11 lutego 1915 wybrany dwudziestym szóstym generalnym przełożonym zakonu. Zwołał w czasie swojej kadencji dwie kongregacje generalne: dwudziestą siódmą, która odbyła się w Kolegium Germanicum w Rzymie, w celu dostosowania prawa zakonnego do nowego prawa kanonicznego ogłoszonego w 1917 oraz dwudziestą ósmą (12 marca – 9 maja 1938) w celu omówienia metod zwalczania komunizmu i wyboru wikariusza generalnego, który wspierałby Ledóchowskiego w rządach. Na mocy konkordatu zawartego pomiędzy faszystowskimi Włochami a Watykanem w 1929 zakon odzyskał posiadłości w Rzymie. Pod rządami Ledóchowskiego zakon rozwinął działalność na terenie obu Ameryk i Azji, a sam generał cieszył się rosnącym znaczeniem w Watykanie, mimo że Pius XI miał opinię niepodatnego na wpływy. Wrogo nastawiony wobec Polaków były kanclerz niemiecki Bernhard von Bülow był pod wrażeniem pozycji zajmowanej przez Ledóchowskiego w Watykanie i opisał go jako „urodzonego arystokratę”.