W 1731 roku poślubił Battinę Raggi, której rodzina, podobnie jak Brigniole pochodziła z Rapallo.
W 1736 roku posłował do Londynu, by w imieniu Republiki zaprotestować przeciw przywiezieniu nowego wodza powstania korsykańskiego Theodora von Neuhoffa na brytyjskim statku. Po powrocie z tej misji, został ambasadorem Sérénissime République de Gênes w Paryżu (od września 1737 do wiosny 1739 r.), gdzie negocjował i podpisał z Ludwikiem XV i kardynałem Fleury konwencję wersalską (1737). Zapewniła ona pomoc militarną Francji na terenie Korsyki (bo pomoc austriacka w latach 1731-1733 niewiele pomogła), ale też i sprowokowała francuskie zainteresowanie tym rejonem. Gian Francesco Brignole Sale był przekonanym frankofilem, więc żył w wielkim stylu w swym domu przy rue de Cléry i był mecenasem paryskich artystów (w tym malarza Rigauda), interesował się też przepisami kuchni paryskiej.
Po powrocie z Paryża został inkwizytorem stanu (tj. Szefem policji) w Genui, a w 1740 roku mianowano go ambasadorem w Wiedniu. Po powrocie wybrano go senatorem (10 senatorów wraz z dożą i prokuratorami tworzyli tzw. Seniorię), a także naczelnym dowódcą wojsk.