Do godności kardynała Adama Sapiehę wyniósł (18 lutego 1946) dopiero papież Pius XII.

13 czerwca 1921 Benedykt XV mianował go arcybiskupem Mediolanu i kardynałem prezbiterem kościoła Santi Silvestro e Martino ai Monti. Kapelusz kardynalski uzyskał 6 miesięcy przed wyborem na papieża, 19 lipca 1921.

Wybór na papieża Po śmierci Benedykta XV zebrało się konklawe, które 6 lutego 1922, w czternastym głosowaniu, wybrało Rattiego na papieża. Elekt przyjął imię Piusa XI. Po koronowaniu udzielił błogosławieństwa Urbi et Orbi z loggii bazyliki św. Piotra, co wydarzyło się po raz pierwszy od 1870.

Pontyfikat Sprawy wewnętrzne Papież Pius XI w 1922 nakazał, aby konklawe rozpoczynało się po upływie 15–18 dni od śmierci papieża. Miało to umożliwić przybycie na konklawe kardynałom zamorskim. Wkrótce po zakończeniu I wojny światowej rozpoczął dialog z włoskimi faszystami, na czele których stał Benito Mussolini, uznając go publicznie za „człowieka zesłanego przez Opatrzność”. Dzięki negocjacjom z duce i zdolnościom dyplomatycznym sekretarzy stanu Pietra Gasparriego i Eugenia Pacellego papież doprowadził do pojednania z Włochami. 11 lutego 1929 podpisano traktaty laterańskie, które zapewniły suwerenność Państwu Miasto Watykan, uregulowały sprawy finansowe i konkordat oraz ostatecznie rozwiązały tzw. kwestię rzymską.