Prawa miejskie nadawano osadzie dwa razy: I lokacja została dokonana w 1257 roku przez Siemowita I, II lokacja (na prawie chełmińskim) w 1339 przez biskupa płockiego Klemensa Pierzchałę, potwierdzone w 1380 i 1405 roku. W okresie XIII–XVIII wieku Pułtusk był własnością biskupów płockich, którzy rezydowali na pułtuskim zamku.
Pułtusk był trzecim, po Warszawie i Płocku, miastem na Mazowszu z murowanymi fortyfikacjami, tylko w XIV wieku był trzy razy atakowany przez Litwinów. W 1324, 1337 i 1368 roku miały miejsce najazdy litewskie na PułtuskGrzegorz Błaszczyk, Dzieje stosunków polsko-litewskich od czasów najdawniejszych po współczesność, tom I, Poznań 1998, s. 77.. Rozwój Pułtuska miał miejsce w XIV/XVI wieku, co było związane głównie z handlem zbożem, produktami leśnymi, spławianiem towarów do Gdańska. W kolejnych wiekach miasto podupadło w wyniku pożarów, powodzi i zniszczeń w wojnach szwedzkich.
W poł. XV wieku w mieście wybudowano kolegiatę, w XVI wieku: trzy kościoły, szpital, łaźnię miejską, apteki i przytułki dla ubogich oraz w 1566 jezuickie kolegium, będące jedną z największych ówczesnych szkół w I Rzeczypospolitej.