W 1918 i 1919 r. działały w mieście rady robotniczo-folwarczne. 12 stycznia 1919 r. w mieście doszło do rozruchów gdy kierownik syndykatu rolniczego strzelił do kobiet zgromadzonych przez syndykatem i domagających się zaprzestania wywożenia żywności z głodującego miasta. Wojsko z Komendy Placu w Pułtusku otworzyło ogień do demonstrantów. Zabito jedną osobę i pięć raniono. W związku z utrzymującymi się w mieście rozruchami głodowymi wojsko wprowadziło stan wyjątkowy. Kolejny raz ostrzelano demonstrantówOdgłosy Rewolucji Październikowej na Mazowszu i Podlasiu. Praca zbiorowa. Książka i Wiedza 1970, s. 354..
W latach II Rzeczypospolitej Pułtusk był miastem garnizonowym, stacjonował w nim 13 Pułk Piechoty. W 1939 r. miasto liczyło 17 tysięcy mieszkańców.
W czasie II wojny światowej Pułtusk został zniszczony w ok. 85%. Najwięcej zniszczeń powstało na przełomie 1944 i 1945 r., podczas ciężkich walk Armii Czerwonej z Niemcami o uchwycenie przyczółków na Narwi.
W latach 1946–1951 w okolicach Pułtuska w ramach podziemia niepodległościowego działał oddział Jana Kmiołka „Wira”. 25 listopada 1946 roku rozbił on więzienie Powiatowego Urzędu Bezpieczeństwa Publicznego w PułtuskuTadeusz Swat, „...Przed Bogiem i historią”. Księga ofiar komunistycznego reżimu w Polsce lat 1944–1956. Mazowsze. Warszawa 2003, s. 80..