Amerykanin dodatkowo obronił mikstowy tytuł na US Open, tym razem jego partnerką była Wiera Zwonariowa.
W roku 2005 Bryanowie wygrali po raz trzeci z rzędu przynajmniej pięć trofeów w jednym sezonie. Zdobyli swoje drugie mistrzostwo w wielkoszlemowym US Open, ale zagrali w finałach wszystkich czterech takich turniejów (jako drugi debel w ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat, wcześniej w 1999 dokonali tego Mahesh Bhupathi i Leander Paes). Powrócili na pierwsze miejsce w światowych notowaniach. W Waszyngtonie odnieśli swój trzysetny wspólnie wygrany mecz. Ponadto zagrali w półfinałach Masters Cup, do których zakwalifikowali się po raz trzeci z rzędu. Jednocześnie Bob Bryan zrezygnował z profesjonalnych występów w grze pojedynczej na rzecz kariery deblowej. W 2006 bracia zdobyli Karierowego Wielkiego Szlema, triumfując po raz pierwszy na kortach Wimbledonu po finale z Fabrice’em Santoro i Nenadem Zimonjiciem. W swoim trzecim z rzędu finale Australian Open zdobyli pierwszy tytuł w Melbourne. Jako trzecia para w historii ery open wystąpili w siedmiu finałach wielkoszlemowych z rzędu (poprzednio tego dokonali Todd Woodbridge i Mark Woodforde). Bryan zwyciężył w grze mieszanej w US Open. Partnerowała mu Martina Navratilova i był to ostatni mecz w jej wieloletniej karierze.