Gdy w 1990 na fali przemian politycznych w bloku wschodnim również w Albanii zaczęły być formułowane żądania transformacji ustrojowej, komunistyczny przywódca państwa Ramiz Alia zaczął stopniowo wprowadzać reformy polityczne. Jednym z ich przejawów było odsunięcie części starych kadr i awansowanie młodszych działaczy partyjnych. Fatos Nano został w 1990 powołany na sekretarza generalnego rady ministrów kierowanej przez Adila Çarçaniego. W styczniu 1991 przeszedł na stanowisko wicepremiera do spraw gospodarczych. Pogłębiający się kryzys gospodarczy wywoływał kolejne niepokoje społeczne i masowe próby ucieczki drogą morską do Włoch, wymuszając kolejne zmiany. 22 lutego 1991 Fatos Nano został powołany na nowego premiera. Przeprowadzono wielopartyjne wybory (zakończone zwycięstwem komunistów), po których 12 maja ponownie stanął na czele rządu. Zakończył urzędowanie już 5 czerwca, co zostało wymuszone nową falą protestów i strajkiem generalnym.

W tym samym miesiącu został przewodniczącym Socjalistycznej Partii Albanii, powstałej na bazie Albańskiej Partii Pracy. Wykonywał także mandat poselski;