W 2001 został wybrany przewodniczącym Narodowego Kongresu Demokratycznego. 21 grudnia 2006 Atta-Mills został jednogłośnie wybrany kandydatem swojej partii w wyborach prezydenckich w grudniu 2008, uzyskując 81,4% głosów poparcia„NDC CONGRESS RESULTS-Prof Wins”, Modernghana.com, 22 grudnia 2006.. Jego hasłem w czasie kampanii wyborczej był slogan „A Better Man for a Better Ghana” („Lepszy człowiek dla lepszej Ghany”).
W pierwszej turze wyborów prezydenckich 7 grudnia 2008 Atta-Mills zajął drugie miejsce z wynikiem 47,9% głosów poparcia, nieznacznie przegrywając z Naną Akufo-Addą z Nowej Partii Patriotycznej (49,1% głosów)2008 Results Summary, Electoral Comission of Ghana.„Ruling party’s man leads in Ghana”, BBC News, 9 grudnia 2008..
Prezydent Ghany thumb|280px|Prezydent Atta-Mills w czasie spotkania z ambasador USA, marzec 2009 W drugiej turze wyborów prezydenckich 28 grudnia 2008, w 229 okręgach spośród wszystkich 230, zwycięstwo odniósł John Atta-Mills, zdobywając 50,13% głosów. Pokonał on Nanę Akufo-Addę różnicą 23 tysięcy głosów. Jednakże z powodu problemów z dostarczeniem kart wyborczych, głosowanie w dystrykcie Tain w regionie Brong-Ahafo zostało przesunięte na 2 stycznia 2009. Komisja Wyborcza z tego powodu odroczyła również ogłoszenie zwycięzcy„Ghana knife-edge result delayed”, BBC News, 30 grudnia 2008..