W 1247 roku, po dwukrotnym odbiciu przez Prusów umocnionego grodu w Starym Dzierzgoniu, Krzyżacy przenieśli swoją warownię na teren dzisiejszego Dzierzgonia. Piotr z Dusburga podkreślał, że zmieniono miejsce, zachowując dawną nazwę. Nowo założony zamek został następnie skutecznie obroniony przed wojskami księcia pomorskiego Świętopełka II.
W latach 1249–1250 zawarto w Dzierzgoniu pokój dzierzgoński, kończący pierwsze powstanie pruskie. W tym czasie wzmiankowany jest pierwszy komtur dzierzgoński Heinrich Stange. Posługiwał się pieczęcią, na której przedstawiono dużą czworoboczną wieżę zamkową zwieńczoną krenelażem, co stanowi jeden z najwcześniejszych przekazów ikonograficznych odnoszących się do miejscowej warowni.
Podczas wielkiego powstania pruskiego po 1260 roku zamek pełnił ważną funkcję strategiczną i skutecznie opierał się atakom powstańców.
Siedziba wielkiego szatnego Na początku XIV wieku ranga zamku znacznie wzrosła. Urząd komtura dzierzgońskiego został związany z godnością wielkiego szatnego zakonu. Od 1314 roku funkcję tę sprawował m.in. Luther von Braunschweig, późniejszy wielki mistrz. W XIV wieku urząd wielkiego szatnego kilkakrotnie łączono ponadto z urzędem wielkiego szpitalnika, którego siedzibą był Elbląg.