W kwietniu 1976 za swoją działalność w obronie praw czarnych został zatrzymany na 11 miesięcy. Po powstaniu studentów w Soweto, Motlanthe w 1977 został skazany na 10 lat więzienia na wyspie Robbeneiland. Po odbyciu kary, został zwolniony w 1987 i stał się działaczem Narodowego Związku Górników (NUM, National Union of Mineworkres). W 1992 objął funkcję sekretarza generalnego NUM.
Działalność polityczna W 1997 po rezygnacji z funkcji sekretarza generalnego Afrykańskiego Kongresu Narodowego (ANC, African National Congress) przez Cyrila Ramaphosę, Kgalema Motlanthe zajął jego miejsce.
18 grudnia 2007 Kgalema Motlanthe, w czasie 52. Konferencji Narodowej ANC w Polokwane, został wybrany nowym wiceprzewodniczącym partii"Zuma wins ANC leadership election", BBC News, 19 grudnia 2007."Zuma deputy poised to become MP", BBC News, 6 maja 2008..
W maju 2008 został członkiem parlamentu, a w lipcu 2008 objął funkcję ministra bez teki w gabinecie prezydenta Thabo Mbekiego"Mbeki appoints ANC deputy leader to cabinet", Reuters, 12 lipca 2008..