Ostatnie lata i śmierć W ostatnich latach życia Butler zmagała się z blokadą twórczą oraz depresją, częściowo spowodowaną skutkami ubocznymi leków na nadciśnienie. Mimo to nadal pisała i regularnie prowadziła zajęcia w Clarion Workshop. W 2005 została wprowadzona do International Black Writers Hall of Fame przy .
Octavia E. Butler zmarła 24 lutego 2006 w wieku 58 lat poza swoim domem w Lake Forest Park w stanie Waszyngton. Ówczesne doniesienia prasowe były niespójne co do przyczyny jej śmierci: część źródeł podawała udar mózgu, inne sugerowały, że przyczyną były obrażenia głowy po upadku i uderzeniu o brukowaną ścieżkę przed domem. Inna interpretacja, popierana przez magazyn „Locus”, zakłada, że to udar spowodował upadek, a następnie wtórne obrażenia głowy.
Octavia E. Butler utrzymywała długotrwałe relacje z i w testamencie zapisała jej swoje archiwum, obejmujące rękopisy, korespondencję, prace szkolne, zeszyty oraz fotografie. Zbiór, liczący łącznie 9 062 elementy w 386 pudłach, 1 tomie, 2 segregatorach i 18 afiszach, został udostępniony badaczom w 2010.