Kariera MMA thumb|left|B.J. Penn (po prawej) i Matt Hughes Po zwycięstwie na mundialu BJJ zainteresował się MMA i podjął trening przekrojowy (m.in. zaczął ćwiczyć boks). W maju 2001 roku stoczył swój pierwszy zwycięski pojedynek w UFC, wygrywając z Joeyem Gilbertem. Później dwukrotnie – w 2002 i 2003 roku – bezskutecznie walczył o mistrzostwo UFC w wadze lekkiej. W końcu w 2004 roku wywalczył swój pierwszy pas mistrzowski – w wadze półśredniej – pokonując Matta Hughesa poprzez duszenie w pierwszej rundzie. Po tej walce odszedł z UFC, za co odebrano mu mistrzostwo. Startował następnie dla organizacji Rumble on the Rock i FEG w różnych kategoriach wagowych, wygrywając m.in. z dwoma członkami słynnej rodziny Gracie − Rodrigo i Renzo.
Do UFC powrócił w 2006 roku. Po nieudanej próbie odebrania Hughesowi tytułu w kategorii półśredniej zrzucił wagę, by walczyć w wadze lekkiej. W styczniu 2008 roku, pokonując przez duszenia Joego Stevensona, wywalczył pas mistrzowski UFC w tej wadze, który następnie trzykrotnie obronił. W międzyczasie ponownie bez powodzenia starał się zdobyć pas w wadze półśredniej – tym razem został pokonany przez Georges’a St-Pierre’a. 10 kwietnia 2010 roku w czwartej obronie pasa został pokonany przez decyzję sędziów przez Franka Edgara.