Układ krwionośny Jednokomorowe serce głowonogów leży w tylnej części worka trzewiowego. Ma po bokach cztery (u łodzika), bądź dwa przedsionki. U ośmiornic komora zazwyczaj ma przegrodę. Z serca wychodzą tętnice głowowa i odwłokowa. Układ krwionośny głowonogów jest półotwartyWiele głowonogów ma jednak układ prawie zamknięty, zaś rodzaj Illex układ całkowicie zamknięty.. Co za tym idzie krew wlewa się do zatok krwionośnych w ograniczonym stopniu. Mają naczynia włosowate. Przed wpłynięciem do skrzeli krew przyśpieszana jest w sercach skrzelowych.
Układ nerwowy U głowonogów spośród całego typu mięczaków nastąpiło najsilniejsze scentralizowanie układu nerwowego, w którym można wyróżnić mózg zbudowany ze zlanej pary zwojów mózgowych, trzewiowych i nożnych. Zwoje mózgowe kontrolują receptory głowowe: statocysty, dotykowe i pęcherzykowate oczy zdolne do akomodacji, analogiczne do oczu ryb. Od zwojów trzewiowych odchodzą trzy pnie nerwowe unerwiające narządy znajdujące się w tułowiu, a z pary zwojów nożnych odchodzi osiem lub dziesięć nerwów unerwiających odnóża. Mózg głowonogów chroniony jest chrzęstną puszką mózgową.