W późnym średniowieczu nastąpił gwałtowny rozwój miasta związany z położeniem przy szlaku łączącym Poznań z Wrocławiem i rozwojem sukiennictwa. Z 1507 roku pochodzi pierwsze świadectwo istnienia osiedla żydowskiego w ŚremieMaurycy Horn, Najstarszy rejestr osiedli żydowskich w Polsce w 1507 r., w: Biuletyn Żydowskiego Instytutu Historycznego 1974, nr 3 (91), s. 15.. W XVII wieku skończył się okres świetności. mały|Akces do stanu mieszczańskiego, podpisany przez Józefa Wybickiego w Śremie w 1791 r.

Wiek XVII to okres wielkich klęsk, w wyniku których miasto podupadło. W latach 1653–1656 w Śremie i ziemiach okolicznych szalała epidemia dżumy, podczas której zginęło ponad tysiąc osób (a więc blisko 70% ówczesnych mieszkańców miasta). Zniszczeń dopełniło splądrowanie miasta w okresie Potopu Szwedzkiego (1655–60) oraz spalenie wielu zabudowań przez najeźdźców w 1657. W pierwszym dziesięcioleciu XVIII wieku do miasta dotarło z Poznania kolejna epidemia dżumy, w wyniku której z ponad 1300 mieszkańców przy życiu pozostało ok. 300 osób. W następnych latach miasta pojawiały się klęski żywiołowe (m.in. wielka powódź z 1736).