Po wybuchu wojny bułgarsko-nicejskiej (1255) Michał II podjął działania wymierzone przeciw Nicei, zawierając sojusz z królem Serbii Stefanem Uroszem I. Zwyciężywszy Bułgarów Teodor II zmusił w tym samym 1256 roku syna despoty Epiru, Nicefora do poślubienia swojej córki, Marii, doprowadzając do zawarcia unii personalnej Nicei z Epirem, projektowanej jeszcze przez jego ojca. Michał II przezornie nie wziął udziału w uroczystości. Udała się na nią jednak jego żona i została zatrzymana jako zakładnik do czasu wydania Cesarstwu Nicejskiemu ziem epirockich w Macedonii i Albanii z twierdzami: Draczem i Serwią. Wiosną 1257 roku Michał II podburzył górali albańskich do wystąpienia przeciw Cesarstwu. Równoczesny atak armii epirockiej i serbskiej pozwolił mu na opanowanie utraconych wcześniej ziem w Albanii z wyjątkiem Dracza. Następnie przerzucił swe siły do Macedonii zajmując Kastorię i Prilep.
Decydująca próba sił W latach 1258–1259 Michał II wszedł w układy z królem Sycylii Manfredem Hohenstaufem wydając ostatecznie za niego córkę Helenę i uznając adriatyckie nabytki zięcia. Poprzez małżeństwo drugiej córki Anny z księciem Achai Wilhelmem II zyskał kolejnego sojusznika.