28 czerwca 2008 pokonał przez techniczny nokaut w dziewiątej rundzie Davida Díaza i zdobył tytuł mistrza świata WBC w kategorii lekkiej. Kilkanaście dni później zrezygnował z wywalczonego w marcu tytułu mistrza świata WBC w kategorii junior lekkiej.
6 grudnia 2008 roku Pacquiao zmierzył się z Oscarem de la Hoyą. Stawką walki nie był żaden tytuł mistrzowski. Pojedynek odbył się w kategorii wagowej półśredniej. Część komentatorów bokserskich uznała, że różnica wagi między de la Hoyą i Pacquiao jest zbyt duża i Filipińczyk nie będzie w stanie nawiązać równej walki z Amerykaninem. Jednak Pacquiao wygrał pojedynek przez techniczny nokaut po tym, jak jego rywal zrezygnował z dalszej walki w przerwie między ósmą i dziewiątą rundą. Filipińczyk miał dużą przewagę przez cały pojedynek i był o wiele szybszy od de la Hoi.
2 maja 2009 roku stoczył pojedynek z Rickym Hattonem. Już w pierwszej rundzie Brytyjczyk dwukrotnie był liczony, a pod koniec drugiej rundy Pacquiao lewym sierpowym ciężko znokautował Hattona i wygrał cały pojedynek. Anglik przez kilka minut po zakończeniu walki nie był w stanie podnieść się z ringu.
14 listopada 2009 roku podczas gali w Las Vegas w 12 rundzie wygrał pojedynek poprzez TKO.