Zwycięstwo to dało mu siódmy tytuł w siódmej kategorii wagowej.
14 listopada 2010 roku podczas gali w Dallas Pacquiao pokonał Antonio Margarito na punkty, trafiając go 474 razy. Po walce Margarito trafił do szpitala. Dzięki tej wygranej Manny zdobył tytuł mistrza świata federacji WBC w wadze lekkośredniej.
7 maja 2011 roku podczas gali w Las Vegas "Pacman" pokonał na punkty Shane'a Mosleya. Manny wyprowadził 592 ciosy i jednogłośną decyzją sędziów (120-107, 119-108, 120-108) zwyciężył w pojedynku, broniąc tym samym pas WBO.
12 listopada 2011 doszło do trzeciego pojedynku z Juanem Manuelem Márquezem, która zakończyła się punktową wygraną Filipińczyka. (115-113, 116-112, 114-114).
9 czerwca 2012 stracił pas WBO w wadze półśredniej po porażce przez niejednogłośną decyzję z Timothym Bradleyem. Według wielu ekspertów to Filipińczyk zasłużył na zwycięstwo.