Na przełomie 1554/1555 roku Anchieta zostaje fundatorem wioski – Kolegium São Paulo – położonej na płaskowyżu Piratininga. Razem z Indianami stawia barak w którym będzie się mieścić szkoła katechetyczna i miejsce do przygotowywania przyszłych kapłanów. Wioska przerodzi się z czasem w największe miasto Brazylii. Początki były trudne ze względu na panujące ubóstwo tak, że sam Anchieta chodzi ubrany w kawałek żagla pofarbowanego na czarno. Z braku książek nauczyciele spędzali noce na pisaniu zadań, osobno dla każdego ze swoich uczniów. W liście z 1554 roku wspomina on o problemie związanym z udzielaniem chrztu. U Indian pokrewieństwo liczyło się tylko po linii ojca, stwarzało to problem z udzieleniem chrztu i później z małżeństwem. Forsuje on złagodzenie wymagań względem tego środowiska, aby mogli zawierać sakrament małżeństwa we wszystkich stopniach pokrewieństwa prócz pierwszego (np. brata z siostrą). Wyzwaniem kaznodziejskim było ukazanie Indianom znaczenia związku monogamicznego. U Indian były one przelotne z częstą zmiana partnerów ze strony mężczyzn jak i kobiet, co powodowało niezrozumienie przez nich takich pojęć jak cudzołóstwo czy nierząd. Anchieta opisywał ten rodzaj związku jako kompromis pomiędzy poligamią a promiskuityzmem.