Z Florencji rozesłał do znanych sobie wybitnych uczonych ówczesnych dziewięćset tez, których zamierzał bronić w Rzymie w 1486 roku, wyznaczając sobie za cel wykazanie jak można dokonać syntezy hellenizmu i judaizmu (przez który rozumiał kabałę) w system platońsko-chrześcijański. Wystąpieniem tym narobił sobie wielu nieprzyjaciół wśród uczonych, popadł w podejrzenie o herezję i wzbudził gniew papieża Innocentego VIII. Innocenty VIII kazał przestudiować zaproponowane tezy, siedem z nich uznano za nieortodoksyjne, a sześć za wątpliwe. Pico bronił się nadal. Wówczas rozgniewany papież potępił wszystkie tezy w całości. Młody uczony uciekł do Francji. Został jednak pochwycony w 1488 roku przez wysłanników papieskich i uwięziony w Vincennes. Na prośbę kilku włoskich książąt został uwolniony i uzyskał zgodę na osiedlenie się we Florencji. Wawrzyniec Wspaniały użyczył mu swojej willi w Fiesole. Na prośbę Pica niespokojnego o swą prawowierność sprowadził też do Florencji Savonarolę.