Od 1295 roku leżało w księstwie szczecińskim Ottona I. Gryfino pozostawało w sporze z miastem Gartz po drugiej stronie Odry, który został zażegnany w 1304. W 1306 r. książę Otton I zezwolił miastu na budowę mostu i tamy na Odrze oraz pobieranie ceł. Od XIV wieku Gryfino było członkiem Hanzy. W styczniu 1341 Szczecin i Gryfino wypowiedziały posłuszeństwo Ottonowi I i Barnimowi III, podporządkowały się książętom wołogoskim i wezwały ich do objęcia rządów w księstwie. W drugiej połowie XIV wieku Gryfino związane coraz silniej ze Szczecinem zaczęło tracić na znaczeniu. Do końca XIV wieku uzależniło się całkowicie pod względem gospodarczym od stolicy księstwa, schodząc do roli ośrodka rynku lokalnego. W 1530 zabudowę zniszczył pożar.
Od 1640, mimo traktatu pokojowego przyznającego miasto Brandenburgii, było pod władaniem Szwedów, którzy przed opuszczeniem miasta w 1679 zniszczyli mury obronne i mosty, co doprowadziło do spadku znaczenia handlowego. W XVIII wieku miasto podupadło gospodarczo, do czego przyczyniło się między innymi splądrowanie miasta przez wojska rosyjskie w 1760 podczas wojny siedmioletniej oraz wielka powódź w 1780. W tym czasie coraz większe znaczenie, jako źródło utrzymania mieszkańców, zyskiwało rolnictwo.