Do mozaicyzmu dochodzi na dwa sposoby: wskutek nondysjunkcji na etapie wczesnych podziałów komórkowych w zdrowym zarodku albo nondysjunkcji w aneuploidalnym zarodku prowadzącej do powstania linii komórkowej z prawidłową liczbą chromosomów. Procent aneuploidalnych komórek w przypadku mozaicyzmu jest bardzo zmienny; jest to przyczyna 1–2% przypadków zespołu Downa. Translokacja Robertsonowska Nadmiar materiału genetycznego chromosomu 21 w komórce może być skutkiem tzw. translokacji Robertsonowskiej. W takim przypadku długie ramię chromosomu 21 jest przyłączone do innego chromosomu, często jest to chromosom 14 (zapis kariotypu 45,XX,t(14;21q)) albo pozostaje przyłączony do chromosomu 21, co określa się jako izochromosom i oznacza 45,XX,t(21q;21q). Prawidłowy podział mejotyczny prowadzący do powstania gamet obarczony jest wówczas znacznym ryzykiem powstania aneuploidalnych komórek płciowych. Translokacyjny zespół Downa określa się czasem jako "rodzinny zespół Downa". Jest to przyczyna 2-3% przypadków. Nie stwierdza się efektu wieku matczynego w tych przypadkach, a translokacja może być zarówno matczynego, jak i ojcowskiego pochodzenia. Duplikacja fragmentu chromosomu 21 Rzadko fragment chromosomu 21 ulega duplikacji.