Do reprezentacji seniorów trafił już w pierwszym sezonie gry w podstawowym składzie Realu. Zadebiutował w niej 3 czerwca 2000 w towarzyskim meczu przeciwko Szwecji, zmieniając w 62. minucie José Francisco Molinę. Był rezerwowym w kadrze na Euro 2000 w Belgii i Holandii. Dwa lata później selekcjoner José Antonio Camacho powołał go do reprezentacji na kolejną imprezę rangi mistrzowskiej – Mistrzostwa Świata w Korei Południowej i Japonii. Początkowo miał tam być dublerem Santiago Cañizaresa, ale gdy ten odniósł przypadkową kontuzję uniemożliwiającą mu występ, Casillas został pierwszym bramkarzem. W 1/8 finału w meczu przeciw Irlandii obronił trzy rzuty karne – jeden w regulaminowym czasie gry, a dwa w konkursie rzutów karnych. W kolejnych latach był podstawowym graczem kadry narodowej, uczestniczył w Euro 2004 i Mistrzostwach Świata 2006. Po zakończeniu przygody z kadrą Raúla został kapitanem reprezentacji.
W 2008 brał udział w zwycięskich dla Hiszpanii Mistrzostwach Europy w Austrii i Szwajcarii. W meczu ćwierćfinałowym przeciwko Włochom w konkursie rzutów karnych obronił dwie jedenastki, przyczyniając się do pierwszego od 24 lat awansu hiszpańskiej reprezentacji do finału turnieju rangi mistrzowskiej.