Wystąpił w rozgrywanym 29 czerwca 2008 finałowym spotkaniu z Niemcami, wygranym przez Hiszpanię 1:0.
W 2010 w Południowej Afryce zdobył z reprezentacją Hiszpanii mistrzostwo Świata. La Furia Roja pokonała w finale mundialu Holandię 1:0. Mecz rozstrzygnęła dogrywka, a bramkę zdobył Andrés Iniesta (116. min.). Na zakończenie Mundialu Casillas otrzymał nagrodę dla najlepszego bramkarza turnieju Złote rękawice.
Na Euro 2012 po pokonaniu w rzutach karnych Portugalii Hiszpanie awansowali do finału. W serii jedenastek Casillas obronił strzał João Moutinho. Wraz ze swoją drużyną obronił tytuł Mistrzów Europy, wygrywając finałowy mecz z Włochami 4:0. Był to zarazem 100. zwycięski mecz Casillasa dla reprezentacji Hiszpanii.
Wraz z kadrą wziął również udział w Mistrzostwach Świata w Piłce Nożnej 2014. Zagrał w dwóch meczach grupowych – z Holandią (1:5) oraz z Chile (0:2). Tym razem Hiszpanie odpadli z turnieju już po fazie grupowej.
Ostatni raz w kadrze zagrał 1 czerwca 2016 w meczu towarzyskim przeciwko Korei Południowej (6:1).