Po podziale imperium rzymskiego, co nastąpiło w 395 n.e., Saloniki stały się drugim co do ważności miastem cesarstwa wschodniego, po Konstantynopolu.

Wczesne średniowiecze Po początkowym okresie dominacji łaciny, do życia publicznego i państwowego powrócił język grecki, wypierając łacinę do pozycji drugiego języka. Macedońskie miasta, podobnie jak większa część imperium bizantyńskiego, żyły w z zagrożeniu najazdów barbarzyńców. W VI i VII wieku n.e. na tereny Macedonii dotarły wrogie plemiona słowiańskie. W VII wieku Słowianie splądrowali bezpośrednie sąsiedztwo Salonik, ale nie udało im się zdobyć miasta. W odróżnieniu od większości groźnych najeźdźców, Słowianie migrowali na tereny Bizancjum także pokojowo, osiedlając się w miastach i majątkach ziemskich, jako tania siła robocza. Podobnie osiedlani byli słowiańscy jeńcy wojenni. Toteż według świadectw, w X wieku wszyscy mieszkańcy Salonik znali już język słowiański. Także poza granicami państwa, prócz greckiej nazwy Thessaloniki oraz łacińskiej: Egnatia, Saloniki stopniowo zaczęły być znane także pod nazwą słowiańską: Sołuń. W 904 roku Saloniki i ich okolice zostały splądrowane przez Arabów, a w 1185 przez Normanów.