Nieskutecznie miasto oblegali też Bułgarzy.
Późne średniowiecze W okresie panowania bizantyńskiego, do prowincji Macedonii zaliczano też większą część obecnej Tracji. Stolicą tej prowincji był Adrianopol. Poczynając od IV krucjaty, poszczególne ziemie Macedonii wielokrotnie i burzliwie zmieniały panujących (Greków, łacinników, Bułgarów, Serbów), często ulegając przy tym pożogom i rabunkowi. Ważne obiekty kultury i infrastruktury pozostawiło w tym okresie głównie Bizancjum.
W drugiej połowie XIII w. ekspansję w tym kierunku podjęli królowie Serbii. Stefan Urosz II Milutin począwszy od 1282 r. opanował północną część Macedonii (w tym Skopje), jego syn Stefan Urosz III w 1330 r. odparł próbę odbicia tych terenów przez Bizancjum i Bułgarię (w bitwie pod Welbużdem zginął wówczas z rąk Serbów car Bułgarii Michał III Szyszman). Ekspansję serbską kontynuował w pierwszej połowie XIV w. kolejny król serbski Stefan Urosz IV Duszan, który opanował stopniowo cały ten region (z wyjątkiem Salonik) i ogłosił się carem.