Za agentami ochrony jechał samochód z drugą parą i gubernatorem Ralphem Yarborough i kolejny samochód z ochroną wiceprezydenta. Około godziny 12.30 limuzyny przejeżdżały przez Elm Street, mijając magazyn książek. W tym momencie do prezydenta oddano kilka strzałów, a on sam złapał się za szyję i krzyknął „Boże, zostałem trafiony”.
Śmierć prezydenta
Pierwsza z kul trafiła Kennedy’ego w szyję i poważnie raniła gubernatora Connally’ego w klatkę piersiową. Druga kula trafiła w głowę prezydenta, rozrywając jego czaszkę. Widząc zaistniałą sytuację, pierwsza dama krzyknęła: „Boże, zabili mego męża... Jack! Jack!”, natomiast Connally krzyczał: „Zabiją nas!”. Kierowca limuzyny początkowo zwolnił, natomiast ochroniarz Clinton J. Hill osłonił swoim ciałem prezydenta. Zaraz potem samochód przyspieszył i pojechał do szpitala . Gdy lekarze zobaczyli rannego, wyczuli nieregularny oddech i brak pulsu. By ułatwić oddychanie, wykonali tracheotomię. Przez niespełna pół godziny próbowano jeszcze ratować życie Kennedy’ego, lecz bezskutecznie. Wkrótce potem, po godzinie 13.00, dr Kemp Clark, wyszedłszy z sali operacyjnej, oświadczył, że prezydent nie żyje.