W latach 1495–1499 był administratorem apostolskim diecezji Elne i diecezji Coria.
Papież Aleksander VI wiązał nadzieje na ugruntowanie potęgi rodu Borgiów ze swoim synem lub bliskim krewnym Juanem, którego wcześniej mianował dowódcą armii papieskiej. Jednak w nocy z 14 na 15 czerwca 1497 r. Juan został zamordowany w niewyjaśnionych okolicznościach. Pierwsze oskarżenia o zabójstwo padły pod adresem Cezara w liście z 22 lutego 1498 r. od Giovanniego Alberto Della Pigna do księcia Ferrary. Alberto zapewniał księcia, że otrzymał tę wiadomość z „najpewniejszego źródła”.
18 sierpnia 1498, po płomiennej przemowie przed konsystorzem, papież Aleksander VI wyraził zgodę na zrezygnowanie przez Cezara z godności kardynalskiej. Tego samego dnia ambasador francuski Louis de Villeneuve przekazał Cezarowi dekret króla Francji Ludwika XII nadający mu tytuł księcia Valentinois.
Cezar objął stanowisko zmarłego brata Juana i został kondotierem.
Kariera wojskowa Mając poparcie ojca i króla Francji, Cezar snuł plany podbicia Włoch. Dążył do rozszerzenia posiadłości Państwa Kościelnego i stworzenia enklawy rządzonej wyłącznie przez ród Borgiów.