Klęska bolszewików pod Warszawą oraz pod Komarowem przyczyniły się do odblokowania miasta.
Dwudziestolecie międzywojenne to okres rozwoju miasta, poszerzano jego granice, powstawało wiele nowych instytucji i ośrodków, szczególnie związanych z życiem kulturalnym i oświatowym. W latach 1922–1935 w Zamościu mieszkał i pracował poeta Bolesław Leśmian. Był rejentem w miejscowym sądzie. Mieszkał przy ul. S. Żeromskiego 3 (w budynku tzw. „Centralka”) – znajduje się tam tablica upamiętniająca jego pobyt w mieście. W Zamościu stacjonował 9 Pułk Piechoty Legionów, z którego utworzeniem związana była wizyta w 1922 r. marszałka Józefa Piłsudskiego. Dowódcą 9 Pułku Piechoty Legionów od 1937 r. był gen. Stanisław Sosabowski. W drugiej połowie lat 30. w mieście rozpoczęła się akcja antyżydowska. Kierował nią gen. Bruno Olbrycht – dowódca 3 Dywizji Piechoty Legionów i prezes Towarzystwa Rozwoju Ziem Wschodnich. Do akcji wciągnięto całe wojsko i znaczną część społeczności cywilnej miasta. Wojskowym rozkazem ogłoszono bojkot sklepów żydowskich. Młodzież gimnazjalna organizowała pikiety przed sklepami żydowskimi nie dopuszczając do nich klientów. Generał w związku ze swą walką z mniejszością żydowską oraz patronatem nad miejscowych harcerstwem zyskał dużą popularność w mieście i otrzymał honorowe obywatelstwo Zamościa.