Zajmuje się też twórczością prześladowanego przez inkwizycję humanisty Girolamo Cardano, czemu daje wyraz w swej Apologii Hieronima Cardana (Rettung des Hieronymus Cardanus). alt=|mały|Pomnik G.E. Lessinga w Hamburgu, projekt Fritza Schapera z 1881 r. Po zakończonych studiach kilkukrotnie zmienia miejsce zamieszkania, poszukując stałego zatrudnienia. W Berlinie nawiązuje kontakty m.in. z Ewaldem Christianem von Kleistem, Karlem Wilhelmem Ramlerem, , przede wszystkim zaprzyjaźnia się jednak z Friedrichem Nicolaiem i Mosesem Mendelssohnem, z którymi w kolejnych latach współtworzy projekty literackie i publicystyczne, m.in. Listy o literaturze najnowszej (Briefe, die neueste Literatur betreffend, 1759–1765).
W latach 1760–1765 przebywa we Wrocławiu jako sekretarz generała Friedricha Bogislava von Tauentzien, gdzie bliżej obserwuje przebieg i kulisy wojny siedmioletniej. Podczas ponownego pobytu w Berlinie publikuje swą najważniejszą rozprawę estetyczną pt. Laokoon czyli o granicach malarstwa i poezji (1766), a następnie w roku 1767 przenosi się do Hamburga, gdzie zostaje dramaturgiem i doradcą powstałego w tym mieście . Z tego okresu pochodzi komedia (1767), a także przede wszystkim seria krytyk i szkiców teatralnych pt.