W 553 roku cesarz Justynian Wielki na soborze konstantynopolitańskim II podjął próbę pojednania Kościołów przedchalcedońskich z melchitami, ale zgromadzenie to nie wywiązało się z nałożonych na nie zadań i zaprzepaściło możliwość zakończenia rozłamu w Egipcie. Spowodowało to dalszą niechęć wspólnoty do Kościoła katolickiego, izolację Kościoła koptyjskiego i stworzenie z niego w praktyce Kościoła narodowego.
Rozwijając się głównie na obszarze Górnego Egiptu Koptyjski Kościół Ortodoksyjny miał dobre relacje z chrześcijanami zamieszkującymi Nubię i Abisynię. Skutkiem tego istniejące tam Kościoły lokalne w krótkim czasie przyjęły jego naukę i podporządkowały się jurysdykcji koptyjskiego patriarchy aleksandryjskiego.
Kalifat W 641 roku Egipt został podbity przez Arabów i włączony w skład kalifatu. Pod rządami kalifów prawowiernych i Umajjadów Kościół koptyjski utracił wielu wiernych, którzy przeszli na islam, cieszył się jednak tolerancją ze strony władz. Pomimo nałożenia na Koptów wysokiego podatku religijnego – dżizji, ich Kościół prosperował dość dobrze. Nastawienie muzułmanów do Koptyjskiego Kościoła Ortodoksyjnego zmieniło się w X wieku wraz ze wstąpieniem na tron przedstawicieli dynastii Fatymidów.