Zaczęto dyskryminować Koptów ograniczając ich prawa cywilne, zmuszając do noszenia strojów odróżniających ich od muzułmanów, stwarzając przeszkody prawne do publicznego kultu. Najtrudniejszy okres Kościół koptyjski przeżył w okresie rządów kalifa Al-Hakima.
W XIII wieku koptyjski patriarcha Cyryl III podjął się próby dialogu ze Stolicą Apostolską i wejścia w unię z Kościołem rzymskokatolickim. Rozmowy nie przyniosły jednak żadnych rezultatów. Sprawa pojednania z Kościołem katolickim powróciła na soborze florenckim w 1439 roku. Z inicjatywą wystąpił wówczas papież Eugeniusz IV. Do Egiptu wysłana została delegacja biskupa Rzymu, wynikiem jej działań był soborowy dekret z 4 lutego 1442 roku. W praktyce nie nabrał on jednak nigdy mocy prawnej i unia nie została zrealizowana.
W XV wieku pod wpływem rozprzestrzeniającego się islamu Kościół koptyjski utracił większość swoich wiernych w Nubii. Chrześcijaństwo przedchalcedońskie przetrwało jedynie w Abisynii, gdzie miejscowi biskupi uznawali nadal zwierzchność papieża Aleksandrii.