Kilka lat później został mianowany dowódcą Fort Jesup w Luizjanie, gdzie się przeprowadził i założył plantację.

Wiosną 1846 roku, Zachary Taylor stoczył pierwszą walkę z wojskami meksykańskimi – na krótko przed formalnym wypowiedzeniem wojny. Zwycięskie potyczki zaowocowały awansem na generała majora. 25 września dowodzony przez niego oddział dokonał skutecznego oblężenia Monterrey. Następnie wycofał swoje wojska, co prezydent Polk uznał za błąd i nakazał odsunąć Taylora, na rzecz generała Winfielda Scotta. Wówczas, meksykański dowódca, Antonio López de Santa Anna zaatakował wojska przyszłego prezydenta (23 lutego 1847) niedaleko rancza Buena Vista, lecz pomimo przewagi liczebnej poniósł klęskę. Zachary Taylor wrócił do Stanów Zjednoczonych 6 listopada 1847. Został trzykrotnie uhonorowany Złotym Medalem Kongresu – jednym z najwyższych odznaczeń cywilnych w Stanach Zjednoczonych: 16 lipca 1846 w uznaniu jego męstwa, umiejętności, przedsiębiorczości oraz odwagi, a także w imieniu podległych mu oficerów i żołnierzy, którzy szczególnie wyróżnili się podczas operacji na Rio Grande;