Po odzyskaniu przez Polskę niepodległości zarówno sobór Świętych Piotra i Pawła, jak i cerkiew garnizonowa św. Jerzego znalazły się w gestii polskich władz wojskowych. Początkowo w soborze planowano urządzić kościół garnizonowy, jednak Rada Miejska Kalisza zdecydowała o rozbiórce obiektu, co nastąpiło w 1928. W dawnej cerkwi św. Jerzego urządzono świetlicę wojskową. Prawosławni organizowali nabożeństwa w kapliczkach cmentarnych (na Czaszkach i w Majkowie), w latach 1921–1926 na terenie szkoły ewangelickiej, a od 1926 w odzyskanym budynku parafialnym przy ulicy Niecałej. W 1928 w sąsiedztwie tego budynku rozpoczęto przygotowania do wzniesienia wolnostojącej cerkwi. 7 kwietnia 1929 poświęcono kamień węgielny pod jej budowę, 8 stycznia 1930 miało miejsce poświęcenie obiektu w surowym stanie, a we wrześniu tego samego roku oddano wyposażoną świątynię do użytku. Do jej zbudowania wykorzystano materiał z rozebranego soboru;