Konstantyn XI, jak i pozostali synowie Manuela II skutecznie zwalczali włoskich książąt usadowionych na terenach dzisiejszej Grecji, ale ponieśli klęskę w starciu z nawałą turecką.
Konstantyn XI rozwinął szerszą działalność polityczną, gdy w 1443 otrzymał stolicę Morei – Mistrę po wyjeździe brata Teodora. Kontynuował dorobek w dziedzinie kultury Teodora, rozbudowując Mistrę w drugi po Konstantynopolu ośrodek intelektualny upadającego Cesarstwa. W latach 1444–1446 mimo początkowych sukcesów militarnych, opanowania Aten, Teb, Tesalii, Beocji i Fokidy, poniósł całkowitą klęskę w wojnie z Turkami, którzy wsparli usuniętego księcia Aten – z rodu Acciaiuolich. Turcy spustoszyli Peloponez, a Konstantyn musiał uznać się za wasala sułtana i płacić trybut.
Objęcie tronu i obrona Konstantynopola Gdy zmarł cesarz Jan VIII Paleolog, między Konstantynem a jego bratem Demetriuszem rozpoczął się spór o tron. Demetriusz pierwszy dotarł z Morei do Konstantynopola, lecz nie zdobył dla siebie uznania arystokracji ani żyjącej matki, Heleny Dragasz, która popierała kandydaturę najstarszego żyjącego syna – Konstantyna. W takiej sytuacji Demetriusz musiał ustąpić, a Konstantyn został wybrany cesarzem w Mistrze 6 stycznia 1449 roku. Koronacji nigdy nie byłoNigdy nie doszło do oficjalnej koronacji.