Przeciwko Kantakuzenowi zawiązała się opozycja sformowana wokół cesarzowej – wdowy Anny Sabaudzkiej, patriarchy Konstantynopola Jana Kalekasa i Aleksego Apokauka, który wyróżnił się w ostatniej wojnie domowej, a dzięki Kantakuzenowi doszedł do majątku i zaszczytów.
Trudną sytuację cesarstwa wykorzystali jego sąsiedzi. Turcy najechali wybrzeże Tracji. Serbowie oblegli Tesalonikę. Przygotowania do wojny podjęli również Bułgarzy. Kantakuzen przywrócił pokój na czele zwerbowanych na własny koszt oddziałów. Do megaduksa przybyło też poselstwo baronów francuskich, skłóconych z rządzącą Księstwem Achai florencką rodziną Acciaiuoli. Posłowie zgłosili gotowość poddania Achai pod zwierzchnictwo bizantyńskie. Powstała w ten sposób możliwość dalszego wzmocnienia pozycji Bizancjum w Grecji. Plany te nie doczekały się jednak realizacji. Korzystając bowiem z nieobecności Kantakuzena w stolicy, opozycja dokonała zamachu stanu. Megaduks został ogłoszony wrogiem ojczyzny, zburzono jego dom, rozgrabiono majątek, a zwolenników, którzy nie zdołali zbiec, wtrącono do więzienia. Regencję objęli cesarzowa Anna i patriarcha Jan, a Aleksy Apokauk został wyniesiony do godności megaduksa, obejmując zarząd nad stolicą i sąsiednimi miastami i wyspami.