W rządzie nacjonalistów pracował na stanowisku ministra spraw wewnętrznych (lata 1938–1940) oraz ministra spraw zagranicznych (lata 1940–1942). W roku 1940 założył państwową agencję informacyjną EFE. Funkcję szefa hiszpańskiej dyplomacji tę powierzono mu w uznaniu jego zasług w budowaniu przyjacielskich stosunków z Benito Mussolinim. Posadę ministra spraw zagranicznych piastował od 18 października 1939 r. do 3 września 1942 r.
Chociaż Serrano Suñer współpracował z gen. Franco, to sprzeciwiał się wzrostowi znaczenia Kościoła katolickiego w polityce falangistów. Szwagrowie toczyli między sobą spory polityczne. Serrano Suñer oskarżał gen. Franco o budowanie kultu jednostki, tymczasem Franco postrzegał Serrano Suñera jako człowieka stającego się „cierniem na łonie partii”, który zbyt ostro krytykuje politykę rządu.
Zaangażowanie w II wojnę światową W roku 1940 r. Serrano Suñer, Franco i Adolf Hitler spotkali się w mieście Hendaye w południowo-zachodniej Francji, by przedyskutować kwestię przystąpienia Hiszpanii do II wojny światowej po stronie państw Osi. Po odegraniu przez niego decydującej roli w ustanowianiu administracji gen.