Tytuł mistrza świata WBC w kategorii półśredniej W nowej kategorii wagowej stoczył dwa zwycięskie pojedynki, a następnie w dniu 17 czerwca 2000 stanął do walki z de la Hoyą. Stawką pojedynku był broniony przez de la Hoyę tytuł mistrza świata WBC w kategorii półśredniej. Walka zakończyła się niejednogłośnym zwycięstwem Mosleya na punkty.
W listopadzie 2000 Mosley po raz pierwszy obronił swój nowy tytuł, pokonując Jose Antonio Diaza przez techniczny nokaut w szóstej rundzie (Diaz trzykrotnie leżał na deskach). W marcu następnego roku takim samym rezultatem zakończyła się walka z Shannanem Taylorem (nie wyszedł do walki po przerwie między piątą i szóstą rundą). W lipcu znokautował w siódmej rundzie Adriana Stone’a.
26 stycznia 2002 stracił swój pas mistrzowski, przegrywając jednogłośnie na punkty z Vernonem Forrestem. Mosley w rundzie drugiej dwukrotnie leżał na deskach. 20 lipca 2002 doszło do pojedynku rewanżowego obu pięściarzy, w którym po raz drugi lepszym okazał się Forrest, ponownie wygrywając walkę na punkty. Były to dwie pierwsze porażki Mosleya w zawodowej karierze.