Tytuł mistrza świata WBA i WBC w kategorii junior średniej Na ring powrócił 8 lutego 2003, stając do walki z Raúlem Márquezem. W trzeciej rundzie doszło do dwukrotnego przypadkowego zderzenia głowami obu pięściarzy. W wyniku tych zderzeń Márquez doznał głębokich rozcięć skóry nad oboma oczami i nie mógł kontynuować pojedynku. Walkę ogłoszono jako nieodbytą.
13 września 2003 zmierzył się z ówczesnym mistrzem świata WBA i WBC w kategorii junior średniej, Oscarem de la Hoyą. Mosley wygrał pojedynek na punkty. Później przyznał, że podczas przygotowań do walki stosował EPO, wskazując, że nie wiedział, że środek ten jest zakazany.
Swoje tytuły stracił już w następnej walce z Ronaldem Wrightem, która odbyła się 13 marca 2004. Mosley przegrał walkę jednogłośnie na punkty. 20 listopada tego samego roku doszło do walki rewanżowej pomiędzy tymi bokserami. Kolejny raz na punkty wygrał Wright, tym razem decyzją większości sędziów.