Dalsza kariera W 2005 stoczył dwa zwycięskie pojedynki: z Davidem Estradą i Jose Luisem Cruzem. Obie walki wygrał jednogłośnie na punkty. W lutym 2006 pokonał przez techniczny nokaut w dziesiątej rundzie z Fernando Vargasem. Walka została przerwana z uwagi na kontuzję lewego oka Vargasa. Pięć miesięcy później doszło do walki rewanżowej pomiędzy tymi pięściarzami, którą Mosley wygrał przez techniczny nokaut w szóstej rundzie.
10 lutego 2007 wygrał jednogłośnie na punkty z Luisem Collazo. Stawką pojedynku był tytuł tymczasowego mistrza świata WBC w kategorii półśredniej. W listopadzie tego samego roku przegrał na punkty z Miguelem Cotto w walce o tytuł mistrza świata federacji WBA w kategorii półśredniej.
Na ring powrócił dziesięć miesięcy później, nokautując w dwunastej, ostatniej rundzie Ricardo Mayorgę. W chwili nokautu do końca rundy pozostawał jedynie kilka sekund.